评估利综合征小鼠模型的步态

今天我们有一篇由Ria de Haas博士撰写的博客，是关于她在Radboud线粒体医学中心(奈梅亨，荷兰)对Leigh综合征的临床前研究。享受吧!

利综合征

线粒体疾病是一种异质性多系统疾病，主要是由影响氧化磷酸化(OXPHOS)系统的突变引起的，该系统与细胞能量生产有关。

利综合征是OXPHOS缺乏症的一种，发病率为77,000例活产儿中1例，也被称为亚急性坏死性脑脊髓病。症状通常出现在生命早期，包括共济失调、肌肉力量丧失和神经退行性变。

患者步态异常

线粒体疾病患者也会出现步态异常。GAITrite是一种用于患者的电子走道，显示线粒体疾病患者和对照组之间的步态显著差异^1、2．观察到的步态差异与疾病严重程度的标记相关。

治疗

目前，对利综合征和其他线粒体疾病开发临床有效治疗方法的医学需求尚未得到满足。几种潜在的新治疗策略目前正处于(预)临床开发阶段;其中之一是一种新的小分子KH176^{3 - 6}．

利综合征小鼠模型

由于线粒体疾病是异质性和多系统疾病，因此在多个层面(分子、细胞、器官和生理功能)研究相互作用是很重要的。因此，我们正在使用Ndufs4敲除(Ndufs4-/-)小鼠模型，该模型是Leigh综合征的模型，与临床情况类似，发展为一种致命的进行性神经退行性疾病表型。

症状包括运动功能丧失、共济失调、癫痫和寿命短。该模型用于深入了解该病的发病机制和评估新疗法的疗效。

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方法

以前我们使用更传统的读数，如旋转杆和握力，来描述这个动物模型。然而，这些读数仍然是主观的，很难转化为临床情况。因此，根据GAITrite在患者中的研究，我们使用走猫步XT步态分析评价Ndufs4-/-小鼠的步态⁷．

我们在研究中采用了以下方案。从三周大的时候开始，老鼠在连续四天的时间里习惯了和笼子里的同伴一起走t台。通过使用这种习惯化协议，动物们自愿地穿过走道，而不使用任何奖励。从4周龄开始，每周分别进行测试。一个会话在四次合规运行后成功运行。合规运行满足运行标准设置的最大运行持续时间为15秒，最大速度变化为65%。

Ndufs4-/-小鼠步态异常

Ndufs4-/-和野生型小鼠在动态、静态、协调和支持参数方面存在显著的基因型差异⁷．具体来说，与野生型小鼠相比，Ndufs4-/-的行走速度变化、单个肢体的强度、模式的数量、对角线和横向支撑均受到显著影响。

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步态治疗效果

以Ndufs4-/-小鼠模型评价KH176对步态的治疗作用⁴．长期KH176治疗显著降低了行走速度的变化，增加了后肢的强度和模式的数量。此外，对角和横向支撑值进行了归一化处理。

该研究表明，CatWalk XT能够敏感、客观地评估nduf4 -/-小鼠的步态异常。CatWalk XT在转化神经科学、干预研究和药物开发方面具有很大的价值。

了解更多关于步态分析的知识。

参考文献

1. Koene, S.等人，(2018)。线粒体疾病儿童步态的量化。继承Metab Dis，41(4),731 - 740。
2. Ramakers, R.等人(2017)。线粒体m.3243A > G患者步态的量化:一项验证性研究。罕见病，12(1)，91.
3. 贝拉斯，J.等人，(2018)。KH176通过与硫氧还蛋白系统/过氧还蛋白酶机制相互作用，保护线粒体病变细胞免受氧化还原应激诱导的细胞死亡。Sci代表，8 (1),6577.
4. 德哈斯，R.等人，(2017)。线粒体ros -氧化还原调节剂KH176在Leigh病哺乳动物模型中的治疗作用。Sci代表，7 (1),11733.
5. 杨森，M.C.H等人(2019)。KHENERGY研究:KH176在线粒体m.3243A>G谱疾病中的安全性和有效性。中国新药杂志，105 (1),101 - 111。
6. Koene, S.等人(2017)。KH176正在开发中，用于罕见线粒体疾病:首次在健康男性志愿者中进行的男性随机对照临床试验。孤儿罕见病，12 (1),163.
7. 德·哈斯，R·g·罗素和j·a·斯米丁克。(2016)。雷氏病小鼠模型的步态分析。Behav大脑Res，296年,191 - 198。

图片由作者Ria de Haas博士提供，位于荷兰奈梅亨的内梅亨线粒体医学中心