阿尔茨海默症:预防而不是治疗?
阿尔茨海默病(AD)是一个巨大的公共健康问题,因为它影响了很大一部分老龄人口。专家估计,到2050年,全球这一数字将超过1亿。熟悉AD潜在病理特征的人会知道斑块和缠结。这些蛋白质在大脑中的积累已经得到了充分的研究;然而,这种神经病理学主要是在疾病的末期进行研究。
斑块和神经元纤维缠结
斑块和缠结在对人类的死后研究中发现,在啮齿类动物的疾病模型中也发现。但是,尽管神经元之间的β淀粉样斑块簇和细胞内的tau蛋白缠结一直是AD症状的主要嫌疑人,最近的研究表明,临床症状可以独立于它们的发病而出现。
哥伦比亚的早期阿尔茨海默症
最近的一项研究表明开创性的研究该项目与来自哥伦比亚安蒂奥基亚地区的25个家庭合作进行。安蒂奥基亚大学的研究人员了解到,在这些家庭中,早发性家族性阿尔茨海默病(FAD)的发病率很高,他们现在知道,这种病是由早衰症1 (PS1)基因突变引起的。一项纵向研究的结果显示,在这一人群中,临床症状早在40岁时就出现了,甚至在大脑中发现斑块之前。这些发现可能会为阿尔茨海默症的治疗带来重要的发现。
预防而非治疗
研究人员与这些家庭一起工作安蒂奥基亚省大学,横幅阿尔茨海默氏症协会,国立卫生研究院,基因泰克现在正在研究是否可以在发病阶段预防或减缓AD,而不是试图在疾病的后期阶段治愈或治疗症状。这些被鉴定携带这种基因突变的家庭的年轻成员已经进入了一项临床试验,以解决这一可能的治疗领域。
小鼠模型实验室研究
除了临床研究,Diego Sepulveda-Falla和他的同事在实验室中研究了一个PS1基因突变FAD的小鼠模型(the Journal of clinical Investigation, 2014)。先前的研究表明,这种小鼠模型在大脑中形成斑块和缠结,与患有AD的人类相似。使用ErasmusLadder测试研究发现PS1-FAD小鼠在运动表现和运动学习两方面都存在缺陷(见下文)。值得注意的是,这些症状发生在大脑中发现淀粉样斑块之前,这表明PS1突变以另一种(可能是额外的)方式导致AD症状,而不是通过“典型的”蛋白质积累。
运动表现和学习测试
在ErasmusLadder任务中,老鼠经历了两个阶段的测试。首先,小鼠在学习跨高低交替的水平阶梯时的运动表现。有效的步进模式需要使用较高的梯级;使用较低的梯级被认为是一个失误。跳过台阶或更慢的步伐也被测量。正常功能的老鼠通过反复奔跑,学会快速有效地爬梯子,这表明运动功能良好。相比之下,PS1-FAD小鼠在这一阶段表现出困难,从它们更长的步数和更多的失误可以明显看出。此外,PS1-FAD小鼠在学习何时离开球门(通过声音提示)方面存在问题;这些老鼠在给出提示前离开,或者在给出提示后呆在里面太久。
在第二阶段的测试中,在水平阶梯上引入扰动。每一次跑步的精确时间,一个阶梯被提高到台阶之上,比之前的高水平阶梯更高。在声音的提示下,障碍梯的引入挑战了小鼠的运动学习能力。PS1-FAD小鼠在完成这项反射性运动学习任务时再次表现出困难。
PS1突变引起的症状与斑块形成无关
以上讨论的综合临床和实验室研究表明,来自Antioquia的这些患者浦肯野细胞中特定的PS1突变引起的症状与淀粉样斑块的形成无关。目前,来自这些家庭的一大群成员正在进入一个临床试验对于AD的预防,测试一种特别有效防止这些斑块形成的药物。因此,观察这种药物是否能控制PS1-FAD病理生理学的任何或所有方面将是很有趣的,因为这些症状的发生似乎与斑块的形成无关。可能需要评估新的治疗途径。
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Sepulveda-Falla d;Barrera-Ocampo, a;哈格尔,c;Korwitz, a;Vinueza-Veloz年报;周,k;Schonewille m;周,h;Velazquez-Perez l;Rodriguez-Labrada r; Villegas, A.; Ferrer, I.; Lopera, F.; Langer, T.; De Zeeuw, C.I.; Glatzel, M. (2014).家族性阿尔茨海默病相关的早老素-1改变小脑活性和钙稳态。临床调查杂志,124(4), 1552 - 1567。
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