als相关基因突变的斑马鱼新模型

肌萎缩性侧索硬化症(ALS)是一种神经退行性疾病，会导致运动神经元的死亡。结果，肌肉运动失去控制。

ALS基因

与肌萎缩性侧索硬化症最密切相关的基因是9号染色体上的一个基因，称为C9orf72。肌萎缩性侧索硬化症患者的这个基因有很大的扩增，而健康的人只表现出小的扩增。然而，这种DNA重复实际上导致疾病症状的机制仍然很大程度上是未知的。

DNA重复导致肌萎缩侧索硬化症的症状

在肌萎缩性侧索硬化症研究的这一特定分支中有三个主要理论。一种是由于这些DNA的重复，基因发生了突变，并因此进行了非常规的翻译。这会导致一种叫做DPRs的蛋白质的形成，这种蛋白质会对运动功能产生毒性影响。Swaminathan等人最近的一项研究聚焦于这一理论。

毒性蛋白

简单地说，C9orf72基因的扩增可以产生5种不同的DPR蛋白，每一种都有不同程度的毒性，这也取决于基因扩增的长度。虽然一些研究已经证明了这些蛋白质的毒性，但对脊椎动物模型中运动功能的影响却知之甚少。

斑马鱼DPR蛋白模型

在这项研究中，研究人员调查了这一点，并在斑马鱼中表达了三种不同长度的DPR蛋白质。短的长度反映健康个体的情况，中等和高的重复代表疾病。观察其对生存、形态和运动功能的影响。

在斑马鱼胚胎中作为运动指标的盘绕

为了研究运动功能，研究人员研究了斑马鱼胚胎的盘绕行为。用DanioScope通过测定爆裂活动时间百分比来测量线圈。

研究人员还对96孔板中幼虫的游泳活动进行了研究DanioVision并确定了游泳的总距离EthoVision XT．

此外,DanioScope用来获取幼虫在三分钟视频中的心跳率。

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不同的蛋白质导致不同的效果

重复次数少对运动或形态并没有真正的影响。但在中间长度上，不同类型的DPR表现出不同的效果。在高重复时，所有的DPR变异都导致了运动障碍，即使不是所有的DPRs都被发现具有足够的毒性来产生形态影响。

GR毒性

其中一种特殊的DPR，缩写为GR，似乎毒性最大，因此研究人员开发了一种斑马鱼系，在100次重复中表达这种GR蛋白。GR的普遍表达导致一些发育和行为缺陷。当这些重复仅限于运动神经元时，这种影响的毒性似乎较小，但受影响的表现型持续存在。

新的治疗方法

通过这项研究，Swaminathan等人进一步阐明了不同的DPRs如何导致肌萎缩性侧索硬化症的症状，这在未来可能有助于确定新的治疗方法的靶点。这一GR斑马鱼系有潜力帮助未来的肌萎缩性侧索硬化症机制研究和药物发现项目。

参考

Swaminathan, a;Bouffard m;廖,m;瑞安,美国;其J.B.;Pickering-Brown克里;阿姆斯特朗,G.A.B.;Drapeau, p(2018)。c9orf72相关二肽的表达损害脊椎动物模型的运动功能。人类分子遗传学，27日(10), 1754 - 1762。