一种独特的钙调节机制是海湾战争病的原因吗?

许多参加第一次海湾战争的士兵都患有一种俗称“海湾战争病”(GWI)的疾病。它特别影响神经系统，经常导致焦虑、抑郁、情绪障碍和认知障碍等症状。

海湾战争疾病和有机磷酸盐

一个可能的原因是长期接触有机磷化合物。来自弗吉尼亚联邦大学的科学家研究了潜在的治疗方法。

GWI中的钙动态

众所周知，Ca2+信号在许多神经退行性疾病(例如，获得性癫痫、帕金森病和创伤性脑损伤)中被破坏。这些信号由许多不同的过程调节，可以影响情绪、记忆和行为。GWI与这些疾病有多种相似之处，更具体地说，是Ca2+水平升高。

GWI大鼠模型

典型的GWI症状在各种GWI啮齿动物模型中被模仿。本研究检验了氟磷酸二异丙酯(DFP)模型。DFP是一种OP化合物，引起与GWI类似的症状。

DFP啮齿动物模型的发展，结合GWI中Ca2+升高的发现，促使科学家研究Ca2+抑制剂是否可以改善疾病的症状。

测试左乙拉西坦治疗的效果

用DFP方案模拟GWI

连续5天，大鼠每日注射DFP溶液，以模拟GWI症状。三个月后，进行了各种分析，包括行为实验。此外，一部分大鼠接受了左乙拉西坦(LEV)注射，一种治疗癫痫的药物。

享乐的行为

科学家们通过给老鼠提供蔗糖水和白开水进行了一项享乐(享乐)测试。经过一段时间的适应和食物剥夺后，在一小时内给每只老鼠两个水瓶，一个装的是白开水，另一个装的是蔗糖水。

他们发现，与lev处理的DFP大鼠和对照组大鼠相比，DFP大鼠喝的蔗糖水更少。后两者之间无显著差异，提示LEV可改善快感缺乏。

行为绝望

通过强迫游泳测试，测试了行为绝望。老鼠被放入水箱中，6分钟后，它们的行为被记录下来。他们区分了主动行为(潜水、攀爬和游泳)和被动行为(静止不动)。

DFP大鼠的被动时间至少是对照组大鼠的两倍，LEV治疗改善了这一情况，但没有达到对照组大鼠的水平。这表明LEV有可能成为一种抗抑郁药。

焦虑测试

焦虑通过高架加迷宫进行测试。通常情况下，老鼠喜欢黑暗和封闭的空间。因此，迷宫有两条有墙的臂和两条没有墙的臂。老鼠被放在迷宫的中央，面对着张开的手臂。在5分钟的时间里，他们被头顶的摄像机拍摄下来，行为数据被自动收集Noldus Ethovision XT．

对照组大鼠和LEV处理的DFP大鼠均比未处理的DFP大鼠在张开双臂的时间明显延长，提示LEV具有抗焦虑作用。

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记忆缺失

为了测试记忆缺陷，大鼠进行了一项新的物体识别测试。它们习惯于一个开放的场地，之后在里面放置两个相同的物体。在3分钟内，老鼠被允许探索这两个地方。一个小时后，其中一个物体被替换为新的物体，动物们可以再探索2分钟。

从上面拍摄测试，行为数据(探索新对象)自动收集使用Noldus Ethovision XT．

DFP大鼠在新物体上花费的时间并不比熟悉物体多，显示出记忆缺陷。LEV有帮助，但不能完全恢复他们的行为控制值。

提高[Ca2+]i和Ca2+调节机制

从大鼠的大脑中，测量了[Ca2+]i，他们发现与对照组大鼠相比，DFP大鼠的[Ca2+]i长期升高。此外，他们发现ryanodine受体稳定蛋白Calstabin2(一种Ca2+调节机制)在DFP大鼠中表达较少，其拮抗剂降低了升高的[Ca2+]i。

LEV治疗显著降低了[Ca2+]i，但没有降低到控制水平，这表明有其他机制参与。如果您想了解他们是如何进行这些测试的，请阅读下面引用的文章。

GWI的潜在病因和治疗方法

在这项研究中，研究人员发现在DFP大鼠中Calstabin2水平降低，其拮抗剂降低了升高的[Ca2+]i。这一机制可能是DFP大鼠Ca2+失调的主要原因。

此外，LEV治疗改善了GWI症状，也降低了[Ca2+]i。然而，LEV并不能完全恢复DFP行为到正常。

目前还不确定LEV疗法是否能逆转导致DFP大鼠[Ca2+]i增加的潜在分子变化。很可能有更多的机制参与了影响[Ca2+]i水平，因为仅凭LEV不能完全恢复到基线水平。然而，LEV仍可能是一种改善GWI症状的潜在治疗方法。

参考

菲利普斯，K. F.，桑托斯，E.，布莱尔，R. E.和德什潘德，L. S.(2019)。靶向细胞内钙存储减轻了基于dfp的海湾战争病大鼠模型的神经疾病。毒物学的科学，169 (2), 567 - 578。